Obat Eksperimental Dapat Membantu Orang Dengan Asma, COPD, Cystic Fibrosis dan Penyakit Paru-Paru Terkait Kanker

Obat eksperimental mengurangi lendir saluran napas yang memperburuk penyakit paru-paru umum.

Sebuah tim peneliti multicenter yang dipimpin oleh The University of Texas MD Anderson Cancer Center mengembangkan obat pertama untuk mengobati sekresi musin yang tidak terkontrol di saluran udara, yang menyebabkan gejala yang berpotensi mengancam jiwa pada jutaan orang Amerika dengan asma, penyakit paru obstruktif kronik ( COPD), dan cystic fibrosis (CF), serta penyakit paru-paru akibat kanker dan pengobatan kanker. Studi ini diterbitkan hari ini (23 Maret 2022) di Nature.

Gambar: lifepack.id

“Lendir adalah masalah yang signifikan dalam pengobatan paru-paru, karena pada orang dengan penyakit paru-paru yang umum ini, lendir yang kental dapat menyumbat saluran udara dan menyebabkan gejala mulai dari batuk ringan hingga penurunan fungsi paru-paru yang sangat serius,” kata Burton Dickey, MD, profesor dari Kedokteran Paru dan penulis penelitian yang sesuai. “Sebagian besar obat untuk kondisi ini bekerja untuk mengurangi peradangan atau memperluas saluran udara untuk membantu orang bernapas lebih baik, tetapi lendir adalah masalah yang paling serius. Penelitian kami telah menciptakan obat pertama yang akan menghentikan sekresi musin.”

Penyakit paru-paru obstruktif muko mempengaruhi ratusan juta orang di seluruh dunia. Di AS, sekitar 25 juta orang menderita asma, 16 juta orang dewasa telah didiagnosis menderita PPOK dan CF adalah penyakit genetik yang paling umum mengancam jiwa. Banyak pasien kanker berakhir dengan penyakit paru-paru karena perawatan kanker mereka atau kanker itu sendiri membuat mereka kekurangan kekebalan.

Biasanya, musin secara bertahap dilepaskan ke saluran udara, di mana mereka menyerap air dan membentuk lapisan tipis lendir pelindung yang menjebak patogen dan mudah dibersihkan oleh silia. Pada penyakit paru-paru obstruktif muko, volume musin yang tinggi tiba-tiba dilepaskan dan, tidak dapat menyerap cukup air, menghasilkan lendir yang kental yang dapat menyumbat saluran udara dan mengganggu fungsi paru-paru.

Laboratorium Dickey mulai mempelajari sekresi musin dua dekade lalu dan sebelumnya mengidentifikasi gen kunci dan protein yang terlibat, menunjukkan bagaimana sinaptotagmin dan kompleks SNARE, mirip dengan yang ditemukan di neuron, berkontribusi pada proses kunci fusi membran yang dipicu Ca2+.

“Kami membangun gambaran seperti apa mesin sekretori itu dan kami mengenal semua pemain utama,” kata Dickey. “Begitu kami memiliki gagasan tentang bagaimana semua bagian bekerja bersama, kami menentukan synaptotagmin-2 (Syt2) adalah protein terbaik yang ditargetkan untuk memblokir sekresi musin karena hanya menjadi diaktifkan dengan stimulasi tingkat tinggi. Oleh karena itu, memblokir aktivitas Syt2 harus mencegah pelepasan musin masif secara tiba-tiba tanpa mengganggu sekresi musin dasar yang lambat dan stabil yang diperlukan untuk kesehatan saluran napas.”

Dalam studi ini, upaya kolaboratif antara MD Anderson, Stanford Medicine, dan Universitas Ulm, para peneliti memverifikasi Syt2 sebagai protein target terapeutik yang layak dalam beberapa jenis model praklinis. Philip Jones, Ph.D., wakil presiden Therapeutics Discovery dan kepala Institute for Applied Cancer Science, merancang peptida yang dijepit hidrokarbon, SP9, untuk memblokir Syt2, berdasarkan struktur yang dikembangkan oleh kolaborator Stanford, termasuk kolaborator senior penulis Axel Brunger, Ph.D., profesor Fisiologi Molekuler dan Seluler.

Peptida yang dijepit adalah pengembangan terapeutik baru-baru ini yang melibatkan asam amino yang dimodifikasi termodifikasi yang membentuk jembatan penyeberangan hidrokarbon untuk menahan strukturnya agar tetap kaku sehingga dapat mengikat target protein dan menunjukkan peningkatan stabilitas. Peptida yang dijepit telah digunakan untuk mengobati penyakit lain, termasuk kanker, tetapi SP9 akan mewakili peptida yang dijepit pertama yang digunakan sebagai terapi inhalasi.

Dalam model sistem yang dilarutkan di laboratorium Stanford Brunger, Ying Lai, Ph.D., menggunakan SP9 untuk berhasil mengganggu fusi membran yang dipicu Ca2+. Laboratorium Ulm Manfred Frick, Ph.D., menggunakan SP9 terkonjugasi ke peptida penetrasi sel dalam sel epitel yang dikultur untuk menghambat sekresi musin yang cepat. Laboratorium Dickey kemudian menggunakan versi aerosol pada model tikus untuk memastikan obat tersebut mengurangi sekresi musin dan penyumbatan saluran napas oleh lendir. Yang penting, SP9 tidak mempengaruhi jalur pelepasan lambat untuk sekresi musin normal.

“Obat inhalasi seperti ini dapat membantu seseorang selama serangan akut penyakit saluran napas dengan menghentikan sekresi musin yang cepat dan, selanjutnya, menghindari produksi lendir yang kental. Anda tidak dapat memindahkan udara melalui saluran udara yang tersumbat,” kata Dickey. “Pada asma, COPD, dan CF, telah terbukti bahwa sumbat gigih mendorong penyakit yang paling serius. Sekarang kami memiliki obat yang bisa sangat penting jika terbukti bekerja dalam uji klinis.”

Peptida SP9 yang dijepit akan disempurnakan lebih lanjut sebelum pindah ke penelitian pada manusia, seperti yang biasa dilakukan untuk terapi pada tahap perkembangan ini, dan dapat memasuki uji klinis dalam beberapa tahun.