Molekul Utama Otak Turut Berperan dalam Banyak Gangguan Otak

Sebuah tim yang dipimpin oleh para ilmuwan di UNC School of Medicine mengidentifikasi molekul yang disebut microRNA-29 sebagai pengontrol kuat pematangan otak pada mamalia. Menghapus microRNA-29 pada tikus menyebabkan masalah yang sangat mirip dengan yang terlihat pada autisme, epilepsi, dan kondisi perkembangan saraf lainnya.

Hasilnya, yang diterbitkan dalam Laporan Sel , menjelaskan proses penting dalam pematangan normal otak dan menunjukkan kemungkinan bahwa mengganggu proses ini dapat menyebabkan berbagai penyakit otak manusia.

"Kami pikir kelainan dalam aktivitas microRNA-29 cenderung menjadi tema umum dalam gangguan perkembangan saraf dan bahkan dalam perbedaan perilaku biasa pada individu," kata penulis senior Mohanish Deshmukh, PhD, profesor di Departemen Biologi & Fisiologi Sel UNC dan anggota dari Pusat Ilmu Saraf UNC. "Pekerjaan kami menunjukkan bahwa meningkatkan tingkat miR-29, bahkan mungkin dengan mengirimkannya secara langsung, dapat mengarah pada strategi terapeutik untuk gangguan perkembangan saraf seperti autisme."

miR-29 dan pematangan otak

MicroRNA adalah bentangan pendek asam ribonukleat di dalam sel yang mengatur ekspresi gen. Setiap microRNA, atau miR, dapat mengikat langsung ke transkrip RNA dari gen tertentu lainnya, mencegahnya diterjemahkan menjadi protein. Dengan demikian, MiRNA secara efektif berfungsi sebagai penghambat aktivitas gen, dan mikroRNA yang khas mengatur banyak gen dengan cara ini sehingga informasi genetik tidak diekspresikan secara berlebihan. Regulator penting ini telah diteliti secara intensif hanya dalam dua dekade terakhir. Oleh karena itu, masih banyak yang harus ditemukan tentang peran mereka dalam kesehatan dan penyakit.

Deshmukh dan koleganya menemukan mikroRNA yang terlibat dalam pematangan otak setelah lahir, fase yang pada manusia mencakup kira-kira 20 tahun pertama kehidupan. Ketika para ilmuwan mencari mikroRNA dengan lebih banyak aktivitas di otak tikus dewasa daripada otak tikus muda, satu set miRNA keluar dari yang lain. Tingkat keluarga miR-29 adalah 50 hingga 70 kali lebih tinggi pada otak tikus dewasa daripada otak tikus muda.

Para peneliti memeriksa model tikus di mana gen keluarga miR-29 dihapus tepat di otak. Mereka mengamati bahwa meskipun tikus lahir normal, mereka segera mengembangkan berbagai masalah, termasuk perilaku berulang, hiperaktif, dan kelainan lain yang biasanya terlihat pada model tikus autisme dan gangguan perkembangan saraf lainnya. Banyak yang mengalami serangan epilepsi parah.

Untuk mengetahui apa yang menyebabkan kelainan ini, para peneliti memeriksa aktivitas gen di otak tikus, membandingkannya dengan aktivitas di otak tikus yang memiliki miR-29. Seperti yang diharapkan, banyak gen jauh lebih aktif ketika miR-29 tidak lagi ada untuk memblokir aktivitas mereka. Tetapi para ilmuwan secara tak terduga menemukan sekumpulan besar gen - yang terkait dengan sel-sel otak - yang kurang aktif jika miR-29 tidak ada.

Methylator misterius

Dengan bantuan kunci dari rekan penulis Michael Greenberg, PhD, seorang profesor ilmu saraf di Universitas Harvard, para peneliti akhirnya menemukan penjelasan untuk pengurangan misterius dalam aktivitas gen ini.

Salah satu gen target yang biasanya diblok oleh miR-29 adalah gen yang mengkodekan enzim yang disebut DNMT3A. Enzim ini menempatkan modifikasi kimia khusus yang disebut metilasi CH ke DNA, untuk membungkam gen di sekitarnya. Pada otak tikus, aktivitas gen untuk DNMT3A biasanya meningkat saat lahir dan kemudian menurun tajam beberapa minggu kemudian. Para ilmuwan menemukan bahwa miR-29, yang memblokir DNMT3A, biasanya memaksa penurunan tajam ini.

Jadi, pada tikus yang otaknya kekurangan miR-29, DNMT3A tidak ditekan dan proses metilasi CH berlanjut secara tidak normal - dan banyak gen sel otak yang seharusnya menjadi aktif terus ditekan. Beberapa dari gen ini, dan gen untuk DNMT3A itu sendiri, telah ditemukan hilang atau bermutasi pada individu dengan gangguan perkembangan saraf seperti autisme, epilepsi, dan skizofrenia.

Untuk mengonfirmasi peran DNMT3A, para ilmuwan menciptakan model mouse unik yang mencegah miR-29 menekan DNMT3A, tetapi membiarkan target miR-29 lainnya tidak tersentuh. Mereka menunjukkan bahwa pelepasan DNMT3A ini sendiri menghasilkan banyak masalah yang sama seperti kejang dan kematian dini, seperti yang terlihat pada tikus tanpa miR-29.

Temuan ini menyoroti dan mengklarifikasi apa yang tampaknya menjadi proses penting dalam membentuk otak di akhir perkembangannya: mematikan DNMT3A untuk membebaskan banyak gen yang dimaksudkan agar lebih aktif di otak orang dewasa.

"Hasil ini adalah yang pertama mengidentifikasi miR-29 sebagai pengatur penting metilasi CH, dan untuk menunjukkan mengapa membatasi metilasi CH ke periode kritis penting untuk pematangan otak normal," kata Deshmukh.

Deshmukh dan rekannya sekarang menindaklanjuti dengan mempelajari lebih rinci bagaimana kurangnya miR-29 di set sel otak yang berbeda dapat menimbulkan gangguan tersebut, dan lebih umum lagi mereka mempelajari bagaimana aktivitas miR-29 diatur di masa kanak-kanak hingga baik- menyelaraskan fungsi otak, sehingga memberi manusia ciri-ciri yang menjadikan mereka individu yang unik. [Sciencedaily, wapseru.biz]